Deux frères irlandais, Connor et Murphy MacManus, se retrouvent pris malgré eux dans une bagarre de rue. Durant cet événement, ils font la connaissance de Paul Smecker, un flic aux méthodes excentriques mais efficaces. Ils deviennent alors des justiciers luttant contre la pègre dans la ville...
Au milieu des années 1980, John Gotti devient le parrain de la famille Gambino, l'une des cinq familles de la mafia italo-américaine de New York. Son fils John Junior assiste à sa montée et à sa chute. John Travolta partage ici l'affiche avec sa femme Kelly Preston. Leur fille Ella Bleu incarne quant à elle la fille de John Gotti, Angel.
En 1978, à New York, l'agent spécial Joe Pistone est désigné par le FBI pour infiltrer une des familles les plus puissantes de la côte Est. Coupé de son milieu, Donnie va peu à peu s'identifier à ceux qu'il doit détruire.