Le village d'Ashitaka est attaqué par un sanglier rendu fou par la colère et la douleur. Touché par le sanglier qu'il a tué, Ashitaka est forcé de partir à la recherche du dieu Cerf pour lever la malédiction qui lui gangrène le bras.
Dans un Japon médiéval peuplé de bêtes gigantesques, Ashitaka part à la recherche d'un remède pour contrer la malédiction qui pèse sur lui, et sur le monde.