A peine installés au Royaume Champignon, Mario et Luigi reprennent du service après avoir reçu un appel à l'aide. La princesse Harmonie, la gardienne de l'univers, a en effet été kidnappée par le fils de Bowser.
Ray Quick ,un expert en explosifs, accepte par téléphone un contrat bien dans ses cordes. Une certaine Adrian Hastings le charge, en effet, d'éliminer les hommes qui ont tué ses parents.