Margherita, réalisatrice, est en plein tournage d’un film dont le rôle principal est tenu par un célèbre acteur américain caractériel. En parallèle de ses questionnements d’artiste engagée, elle se trouve confrontée à la maladie de sa mère...
Ethel, qui gagne sa vie en posant nue, souhaite devenir comédienne. Elle est remarquée lors d'une audition par le metteur en scène allemand Lucas Kesling, un cinéaste tyrannique qui ne tarde pas à faire d'elle sa maîtresse.
Ivan et Pepa, deux comédiens de doublage, prêtent leur voix aux grandes stars du cinéma et se jurent un amour éternel. Mais Ivan abandonne subitement Pepa. Celle-ci va mener son enquête et découvrir la double vie de l'homme qu'elle aime.
Rita est amnésique depuis un mysterieux accident de voiture, une nuit, sur Mulholland Drive. Avec Betty, une actrice australienne qui vient juste de débarquer à Los Angeles, elle tente de retrouver son identité...
Deux actrices passent un week-end dans une maison de campagne afin de répéter une pièce de théâtre. Lors d'une promenade dans les bois, l'une d'entre elles déterre une chose étrange, une créature sans orifice, sans membre, de la taille d'un phoque.