Un jeune homme, mordu par une araignée génétiquement modifiée, se découvre des pouvoirs fabuleux qu'il tente de mettre à profit pour protéger son prochain.
En 1978, à New York, l'agent spécial Joe Pistone est désigné par le FBI pour infiltrer une des familles les plus puissantes de la côte Est. Coupé de son milieu, Donnie va peu à peu s'identifier à ceux qu'il doit détruire.