John Kramer (Tobin Bell), le tueur au puzzle, est de retour dans le volet le plus perturbant de la franchise SAW. Les événements se situent entre SAW I et II, on y retrouve un John, malade et désespéré, qui se rend au Mexique afin de subir une opération expérimentale capable de guérir son cancer, mais il découvre que tout ceci n´est qu´une escroquerie visant des malades vulnérables et affligés. Animé d'un nouveau but, le célèbre tueur en série retourne à son oeuvre, et va prendre sa revanche sur ces escrocs dans un terrible « jeu » dont il a le secret, à travers des pièges toujours plus machiavéliques et ingénieux les uns que les autres.

L'agent spécial Strahm est mort, et le détective Hoffman s'impose alors comme le légataire incontesté de l'héritage du Tueur au Puzzle. Cependant, tandis que le FBI se rapproche de plus en plus dangereusement de lui, Hoffman est obligé de commencer un nouveau jeu qui révélera enfin quel est le véritable grand dessein derrière les machinations du Tueur au Puzzle...