Victime d'une agression lors de laquelle sa femme a été tuée, Leonard souffre d'amnésie immédiate ne lui permettant pas de se rappeler ce qu'il a fait dans le quart d'heure précédent. Décidé à venger son épouse, il compulse de vieilles photographies, note sur des fiches les informations et parsème son corps de tatouages afin de garder un souvenir tangible de ce qu'il a vécu.
Leonard n'a qu'une idée en tête : traquer l'homme qui a assassiné sa femme. Mais Leonard souffre d'une forme rare d'amnésie qui complique sa recherche...