Sal Paradise, écrivain en devenir, rencontre Dean Moriarty, un ex-taulard marié à la très libre MaryLou. Ensemble, ils prennent la route à la recherche de nouvelles expériences et d'une liberté totale.
À Los Angeles, un homme mystérieux et solitaire surnommé « le chauffeur » est maître dans l’art de semer la police lors de braquages à hauts risques. Un brillant détective le traque sans relâche et décide de le piéger.
Aux États-Unis, les routiers forment une confrérie soudée, dont l'ennemi est la police. Un jeune chauffeur est pris en chasse par un policier sadique qu'il vient de corriger lors d'une bagarre. Des dizaines d'autres camions se joignent à la poursuite.