Le jour où le fils de Muriel est enlevé, celle-ci appelle ses deux amis d'enfance. A l'époque où les Rolling Stones chantaient "Lady Jane", tous les trois multipliaient les cambriolages et redistribuaient le butin aux habitants de leur quartier. Les retrouvailles ont un goût de sang et d'amertume, mais il faut réunir l'argent de la rançon...
Machete est convoqué à la Maison Blanche. Le président lui confie la mission délicate d'anéantir un redoutable chef de cartel mexicain bien décidé à rayer des planisphères le territoire des Etats-Unis.