Tampico, au Mexique, dans les années 20. Dobbs et Curtin, rencontrent Howard, un vieux chercheur d'or, qui les convainc de l'accompagner. Tous trois s'enfoncent dans la Sierra Madre, à la recherche d'une hypothétique fortune. A force d'obstination et de sueur, les trois compagnons finissent par découvrir un petit filon mais la discorde s’installe peu à peu entre eux...
Alors qu'une conférence de paix entre les blancs et les indiens prend forme, Bud Forrester et son gang menacent cet équilibre, avec leurs attaques incessantes contre les réserves indiennes. Old Shatterhand et Winnetou s'unissent à nouveau pour les stopper. Nouvelle adaptation de l’œuvre de Karl May, le film constitue la suite de "La Révolte des Indiens Apaches".
Au Mexique, deux amis Gringo et Lucas voyagent en train jusqu’à Durango, dans l'espoir de faire fortune. Mais le train est attaqué par la bande de Lobo. Les bandits attaquent les voyageurs, pillent leurs affaires et emportent un coffre-fort. Échappant au massacre, Gringo et Lucas se retrouvent en possession de la clé de ce coffre, et se lancent à la poursuite des brigands… et du magot.