Au Mexique, deux amis Gringo et Lucas voyagent en train jusqu’à Durango, dans l'espoir de faire fortune. Mais le train est attaqué par la bande de Lobo. Les bandits attaquent les voyageurs, pillent leurs affaires et emportent un coffre-fort. Échappant au massacre, Gringo et Lucas se retrouvent en possession de la clé de ce coffre, et se lancent à la poursuite des brigands… et du magot.
1875, Nouveau-Mexique. Will Kane, le shérif de Hadleyville, vient de mettre un terme à ses fonctions pour épouser la jeune Amy et quitter les lieux. C'est alors que Kane apprend la libération de Frank Miller, qu'il a autrefois fait condamner...
En 1870, dans une Amérique en voie de pacification, le hors-la-loi Wes McQueen parvient à s'évader de prison. Il rejoint difficilement deux autres criminels avec qui il projette de braquer un train et fait la rencontre de la belle et mystérieuse Colorado Carson. Mais avec ses complices, McQueen ne se sent pas à l'abri d'une trahison...