Harry Lockhart, voleur en fuite, se retrouve accidentellement au beau milieu d'un casting de polar Hollywoodien. Afin de préparer au mieux son rôle, il fait équipe avec un détective privé sans foi ni loi et une comédienne en herbe.
En 1938, Tod, un décorateur ambitieux, arrive à Hollywood, où il obtient un emploi de dessinateur dans un studio. Dans la pension où il s'est installé, il fait la connaissance de Faye, sa voisine, qui rêve de devenir une star...
Sarah Walker est prête à tout pour devenir une actrice célèbre. En attendant, elle vivote dans un petit boulot avec un patron méprisant. Un étrange duo de réalisateurs la recrute après une audition humiliante. Sarah s'enfonce dans une spirale infernale...
En 1969, l'acteur de télévision Rick Dalton et son ami et doublure, le cascadeur Cliff Booth, sont totalement perdus dans une industrie du cinéma en pleine mutation. Ils ne comprennent plus cette Cité des anges qui assiste à l'émergence du mouvement hippie et à l'arrivée cauchemardesque du gourou Charles Manson...
Rita est amnésique depuis un mysterieux accident de voiture, une nuit, sur Mulholland Drive. Avec Betty, une actrice australienne qui vient juste de débarquer à Los Angeles, elle tente de retrouver son identité...
Un négociant en vins à Miami vole, avec l'aide d'un de ses amis, spécialiste en perçage de coffres-forts, un collier d'un million de dollars à l'un de ses meilleurs clients. Le magot devrait lui permettre d'échapper à ses dettes et à sa femme, mais celle-ci, lors d'une scène de ménage, l'assomme et part accidentellement avec la valise contenant le précieux collier.
Nous voici plongés dans une histoire de mystère, Lorsqu'une actrice, en proie à l'amour et aux tourments, ne fait plus la distinction entre son personnage à l'écran et la réalité, sa vie devient cauchemardesque et surréaliste.