Vingt-six ans après avoir échappé à Ghostface, un mystérieux tueur masqué, les héros emblématiques de la saga sont de nouveau dans la ligne de mire du meurtrier, et aucune franchise de film d’horreur n’est à l’abri.
A peine installés au Royaume Champignon, Mario et Luigi reprennent du service après avoir reçu un appel à l'aide. La princesse Harmonie, la gardienne de l'univers, a en effet été kidnappée par le fils de Bowser.
La femme de Peter Highman doit accoucher d'ici cinq jours. Tandis qu’il se dépêche de prendre un vol, une rencontre fortuite avec Ethan Tremblay, un acteur en quête de reconnaissance, force Peter à faire de l’autostop pour traverser le pays...