Le criminel Ben Wade est capturé dans une petite ville d'Arizona. Dan Evans, un éleveur désargenté, se porte volontaire afin de convoyer Wade jusqu'à la gare de Contention City, où le prisonnier doit être emmené en train. Dan espère ainsi toucher la prime et regagner l'estime de ses deux fils. En attendant le train pour Yuma, les deux hommes se cachent dans un hôtel.
Au lendemain d'un événement apocalyptique qui a contraint les gens à un isolement extrême, un père et son fils rencontrent une étrangère qui menace de détruire l'utopie qu'ils ont construite.
Sierra Nevada, à la fin du XIXème siècle. Un hors-la-loi vieillissant et repenti est convaincu que le mal coule dans ses veines et celles de ses descendants. Il part alors retrouver sa progéniture afin de la tuer...
Dans un décors post-apocalyptique, Joel croise le chemin d'Ellie. Leur voyage à travers ce qui reste des États-Unis va mettre à rude épreuve leur humanité et leur volonté de survivre.