Pour la première fois dans son histoire cinématographique, Spider-Man, le héros sympa du quartier est démasqué et ne peut désormais plus séparer sa vie normale de ses lourdes responsabilités...
Peter Parker prend des vacances en Europe bien méritées, en compagnie de Ned et MJ. Mais son voyage est interrompu par Nick Fury, qui lui ordonne de mettre hors d'état de nuire d'étranges créatures qui détruisent tout sur leur passage.
Après avoir brillé auprès des Avengers, le jeune Spider-Man veut prouver à Iron Man qu'il a l'étoffe d'un superhéros et se confronte à un nouvel ennemi qui va mettre en danger tout ce qui compte pour lui...
Robin Wright se voit proposer par la Miramount d’être scannée. Son alias pourra ainsi être librement exploité dans tous les films que la major compagnie hollywoodienne décidera de tourner, même les plus commerciaux, ceux qu’elle avait jusque-là refusés. Pendant 20 ans, elle doit disparaître et reviendra comme invitée d’honneur du Congrès dans un monde transformé et aux apparences fantastiques.
Johnny Welker, boxeur en fin de carrière, gagne sa vie en voyageant de ville en ville, où des combats de bas de gamme sont organisés. Dans l'une d'elles, il rencontre Wesley Pendergrass, mi-chanteur de charme mi-escroc, qui vit de petites combines et se passionne pour la boxe. Impressionné par le punch de Johnny, il devient son plus fervent supporter et le prend sous son aile.