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Arthur Fleck vit avec sa mère malade dans la ville violente et sombre de Gotham City. Il est atteint d'une maladie neurologique qui provoque des crises de rire, et peine à distinguer la réalité de ses fantasmes. Après s'être fait tabasser dans une ruelle par une bande de voyous, il accepte un revolver, qu'un de ses collègues lui a donné et met le doigt dans un engrenage de violence sans fin...
Lorsque Julia Roth, une star hollywoodienne, découvre qu'elle est atteinte d'un cancer, elle décide de suivre une chimiothérapie incognito dans une petite clinique du Kent avant de retourner aux Etats-Unis. Elle y rencontre trois autres patientes...
Après une épidémie qui a décimé une partie de l'humanité, un agent du FBI doit protéger une jeune femme immunisée contre le virus d'un gang qui la traque.
