Johnny vient de terminer ses études et s’apprête, avec sa petite amie, à quitter la réserve indienne de Pine Ridge pour chercher du travail à Los Angeles. La disparition soudaine de son père vient bousculer ses projets.
Sal Paradise, écrivain en devenir, rencontre Dean Moriarty, un ex-taulard marié à la très libre MaryLou. Ensemble, ils prennent la route à la recherche de nouvelles expériences et d'une liberté totale.