En sortant d'un casting pour une comédie musicale, Boris aperçoit Julia, qu'il n'avait pas vu depuis des années. Elle le fuit. Il la poursuit, convaincu de la nécessité de se confronter ensemble au drame qui les lie.
Dans un décors post-apocalyptique, Joel croise le chemin d'Ellie. Leur voyage à travers ce qui reste des États-Unis va mettre à rude épreuve leur humanité et leur volonté de survivre.