Sal Paradise, écrivain en devenir, rencontre Dean Moriarty, un ex-taulard marié à la très libre MaryLou. Ensemble, ils prennent la route à la recherche de nouvelles expériences et d'une liberté totale.
Au début du XXe siècle, Percival Harrison Fawcett, un colonel de l'armée britannique, est approché par la Société géographique de Londres afin d'établir une cartographie des frontières entre le Brésil et la Bolivie. Au cours de ses expéditions, il a vent d'une cité perdue, cachée au cœur de la forêt...