Sal Paradise, écrivain en devenir, rencontre Dean Moriarty, un ex-taulard marié à la très libre MaryLou. Ensemble, ils prennent la route à la recherche de nouvelles expériences et d'une liberté totale.
Suite à une rixe dans un saloon, le shérif John T. Chance emprisonne Joe Burdette, frère de Nathan Burdette, l'homme le plus puissant de la région. À la tête d'une armée de tueurs, celui-ci compte bien libérer son frère, peu importe le nombre de morts. Le shérif est épaulé par son adjoint alcoolique, un tireur à la gueule d'ange, un vieillard boiteux et une séduisante joueuse de poker...