Sal Paradise, écrivain en devenir, rencontre Dean Moriarty, un ex-taulard marié à la très libre MaryLou. Ensemble, ils prennent la route à la recherche de nouvelles expériences et d'une liberté totale.
Années 1930. Rongé par la solitude, Frank demande au docteur Euphronious de lui créer une compagne. Ensemble, ils parviennent à ressusciter une jeune femme morte assassinée. Mais la suite des événements va vite les dépasser.
Dans un village désertique d'Amérique centrale, quatre aventuriers acceptent une mission suicide contre une prime de 4.000 dollars : convoyer sur 500 kilomètres, deux camions chargés de nitroglycérine pour éteindre l'incendie d'un puits de pétrole. Le gérant de la SOC, la compagnie américaine qui pratique des forages dans tout le pays, procède à des essais et choisit Mario, Luigi, Bimba et Jo.